Pandemic Legacy je sodelovalna kampanjska igra z obsežno zgodbo, ki se odvija skozi 12–24 srečanj, odvisno od tega, kako dobro vaša ekipa igra. Na začetku se igra začne zelo podobno osnovni igri Pandemic, v kateri vaša ekipa strokovnjakov za boj proti boleznim tekmuje s časom, da obišče kraje z žarišči bolezni in išče zdravila za štiri epidemije, preden te uidejo iz nadzora.
Med igralčevim krogom ima na voljo štiri akcije, s katerimi lahko potuje po svetu na različne načine (včasih mora zavreči karto), gradi objekte, kot so raziskovalne postaje, zdravi bolezni (odstrani en košček z igrišča; če so vsi koščki določene barve odstranjeni, je bolezen izkoreninjena), izmenjuje karte z drugimi igralci ali najde zdravilo za bolezen (za to je potrebno zavreči pet kart iste barve medtem ko ste na raziskovalni postaji). Vsak igralec ima edinstveno vlogo s posebnimi sposobnostmi, ki mu pomagajo pri teh akcijah.
Po tem, ko igralec izvede svoje akcije, potegne dve karti. Te karte lahko vključujejo karte epidemij, ki bodo postavile nove koščke bolezni na igrišče in lahko povzročijo izbruh, kar bo še širilo bolezni. Izbruhi dodatno povečajo paniko v mestu, zaradi česar je potovanje v to mesto dražje.
Vsak mesec v igri imate dve priložnosti, da dosežete cilje tega meseca. Če uspete, zmagate in takoj nadaljujete v naslednji mesec. Če ne uspete, imate še drugo priložnost, tokrat z večjim financiranjem za koristne dogodkovne karte.
Med kampanjo bodo predstavljena nova pravila in komponente. Te bodo včasih zahtevale, da trajno spremenite komponente igre, vključno z zapisovanjem na karte, trgajočimi kartami in lepljenjem trajnih nalepk na komponente. Vaši liki lahko pridobijo nove sposobnosti ali pa naletijo na škodljive učinke. Lik lahko celo popolnoma izgine, takrat ni več na voljo za igranje.